Трансплантация
Трансплантация солидных органов
предупреждение отторжения трансплантата после пересадки солидных органов
лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммуносуп-рессивные препараты
Трансплантация костного мозга
предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга и стволо-вых клеток
предупреждение и лечение болезни “трансплантат против хозяина”
Нетрансплантационные показания
Эндогенный увеит
активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяже-лых побочных эффектов
увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки
Нефротический синдром
стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых, обус-ловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаго-вый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит
для индукции и поддержания ремиссии при нефротическом синдроме.
для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволит их отменить
Ревматоидный артрит
тяжелые формы активного ревматоидного артрита
Псориаз
тяжелые формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна
Атопический дерматит
тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия
Основные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний и связанные с применением препарата Сандиммун ® Неорал ® , включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту и рвоту.
Многие побочные реакции, связанные с применением препарата, зависят от режима дози-рования и носят обратимый характер при снижении дозы.
Диапазон побочных реакций в целом одинаков при различных показаниях, хотя существу-ют различия в частоте и тяжести. У больных, перенесших трансплантацию, вследствие не-обходимости применения высшей начальной дозы и большей продолжительности поддер-живающей терапии побочные эффекты встречаются чаще и, обычно, более выражены, чем у больных с другими показаниями к применению.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая Сандиммун ® Неорал ® , или которым назначены схемы лечения, в которые включены циклоспорин, возрастает риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, которые имели место до начала лечения.
Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию полиомавирус-ассо-циированной нефропатии (PVAN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефа-лопатии, ассоциированной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.
У пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, в том числе Сандиммун ® Неорал ® , или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, возрастает риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований повышается с ростом интенсивности и длительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.
Нежелательные эффекты приведены согласно частоте их возникновения.
Очень часто (≥ 1/10):
- гиперлипидемия
- тремор, головная боль
- артериальная гипертензия
- гирсутизм
- нарушение функции почек
Часто (от ≥ 1/100 до <1/10):
- лейкопения
- гипергликемия, анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия,
гипомагниемия
- судороги, парестезия
- приливы
- тошнота, рвота, дискомфорт/боль в области живота, диарея, гиперплазия
десен, пептическая язва
- нарушение показателей функции печени
- акне, гипертрихоз
- миалгия, мышечные спазмы
- лихорадка, усталость
Нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100)
- тромбоцитопения, анемия
- энцефалопатия, включая задний реверсивный энцефалопатический
синдром (PRES), такие признаки и симптомы как судороги, спутанность
сознания, дезориентация, снижение чувствительности (восприимчивости),
возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома,
парезы, мозжечковая атаксия
- аллергическая сыпь
- отеки, увеличение массы тела
Редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000)
- гемолитико-уремический синдром, микроангиопатическая
гемолитическая анемия
- панкреатит
- мышечная слабость, миопатия
- моторная полинейропатия
нарушение менструального цикла, гинекомастия
Очень редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000)
- отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка зрительного нерва, с
возможным нарушением зрения вторичным по отношению к
доброкачественной внутричерепной гипертензии
Побочные реакции согласно постмаркетинговым исследованиям (частота
неизвестна)
тромботическая микроангиопатия, тромботическая
тромбоцитопеническая пурпура
периферическая нейропатия
мигрень
гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху,
гепатит и печеночную недостаточность в некоторых случаях с
летальным исходом
боль в нижних конечностях
Описание избранных побочных реакций на препарат
Гепатотоксичность и поражение печени
UK SmPC_last update_22.07.2015
Сообщалось о гепатотоксичности и поражениях печени, включая холестаз,
желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получавших
циклоспорин. Большинство сообщений касалось пациентов с серьезными
сопутствующими заболеваниями, с разными исходными условиями и
другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения
и сопутствующее использование потенциально гепатотоксических
препаратов. В некоторых случаях, в основном у пациентов после
трансплантации, зарегистрированы летальные исходы.
Острая и хроническая нефротоксичность
У пациентов, получающих лечение ингибиторами кальцийнейрина (CNIs),
в том числе циклоспорином и циклоспорин-содержащими схемами,
повышается риск возникновения острой или хронической
нефротоксичности. Сообщалось о случаях, связанных с использованием
препарата Сандиммун ® Неорал ® . Случаи острой нефротоксичности
ассоциировали с нарушениями ионного гемостаза (гиперкалиемия,
гипомагниемия, гиперурикемия), которые в большинстве случаев
развивались в течение первого месяца лечения. Сообщалось о случаях
хронических морфологических изменений (гиалиноз артериол, трубчатую
атрофию и интерстициальный фиброз).
Боль в нижних конечностях
Единичные случаи боли в нижних конечностях были зарегистрированы в
связи с применением циклоспорина. Также отмечено, что боль в нижних
конечностях является частью болевого синдрома, индуцированного
ингибитором кальцийнейрина, как описано в литературе.
Суточную дозу препарата Сандиммун ® Неорал ® всегда делят на 2 приема, равномерно распределяя в течение дня. Рекомендуется, чтобы препарат вводился по согласованному графику в отношении времени суток и в отношении приема пищи.
Препарат Сандиммун ® Неорал ® должен назначаться врачом, имеющим опыт иммуносуп-рессивной терапии и/или трансплантации органов.
Капсулы Сандиммун ® Неорал ® следует оставлять в контурной ячейковой упаковке до тех пор, пока они не понадобятся. После вскрытия контурной ячейковой упаковки ощуща-ется характерный запах. Это нормальное явление. Капсулы следует проглатывать цели-ком.
Приведенные ниже диапазоны доз для перорального введения следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общий контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод с использованием моноклональных антител. По полученным результатам определяют величину дозы, необ-ходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных паци-ентов.
Из-за значительных индивидуальных различий в абсорбции и выведении, а также из-за возможных фармакокинетических взаимодействий препарата дозы должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа и переносимости.
У пациентов с трансплантатом необходимо проводить регулярный мониторинг уровня цик-лоспорина в крови во избежание побочных эффектов, вызванных высоким уровнем цик-лоспорина, и для предотвращения отторжения органа в связи с низким уровнем циклоспо-рина. У пациентов, получавших лечение по нетрансплантационным показаниям, монито-ринг уровня циклоспорина в крови не имеет большого значения, за исключением случаев неожиданных неудач лечения или возникновения рецидива, когда следует проверить, не является ли уровень слишком низким, что могло быть вызвано несоблюдением режима приема или нарушением абсорбции в желудочно-кишечном тракте или фармакокинети-ческими взаимодействиями.
Трансплантация солидных органов
Сандиммун ® Неорал ® назначается за 12 часов до операции в суточной дозе 10-15 мг/кг (в два приема). После операции в течение 1-2 недель препарат назначают ежедневно в той же дозе. Затем дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до поддерживающей суточной дозы 2-6 мг/кг (в 2 приема).
Сандиммун ® Неорал ® может применяться в комбинации с глюкокортикоидами, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (Сандиммун ® Неорал ® + глюкокортикоиды +азатиоприн) или четырехкомпонентной (Сандиммун ® Неорал ® +глюкокортикоиды + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. Четырехкомпонентная схема применяется у больных с высоким риском развития отторже-ния. В случае применения препарата Сандиммун ® Неорал ® в составе схем комбиниро-ванной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе терапии (3-6 мг/кг/сут в 2приема).
Трансплантация костного мозга
Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве слу-чаев, препарат Сандиммун ® концентрат для приготовления раствора для инфузии явля-ется предпочтительным для этой цели. Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет от 3 до 5 мг/кг/день. Применение инфузии следует продолжить с соблюдением данного уровня дозы в ближайшем посттрансплантационном периоде до 2 недель, с пос-ледующим переходом на пероральную терапию препаратом Сандиммун ® Неорал ® в су-точной дозе около 12,5 мг/кг, разделенной на два приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу в течение 1 года постепенно снижают до полной отмены препарата.
Если Сандиммун ® Неорал ® назначается для начального этапа терапии, то рекомендуе-мая суточная доза составляет 12,5-15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествую-щего пересадке.
При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасы-вания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Сандиммун ® Неорал ® или применение в/в инфузий препарата Сандиммун ® .
У некоторых пациентов после отмены препарата Сандиммун ® Неорал ® может возник-нуть болезнь «трансплантат против хозяина», что обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную дозу 10-12,5 мг/кг перорально, а затем ежедневную поддерживающую дозу, ранее признанную удовлетворительной. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять препарат Сандиммун ® Неорал ® в низких дозах.
Нетрансплантационные показания
При применении препарата Сандиммун ® Неорал ® при любом установленном нетранс-плантационном показании следует соблюдать следующие общие правила:
Перед началом лечения устанавливают исходный достоверный уровень параметров функ-ций почек как минимум в двух измерениях. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемая по формуле MDRD, может использоваться для оценки почечной функции у взрослых пациентов, и соответствующая формула должна использоваться, чтобы оценить СКФ в детской популяции. Учитывая потенциальное негативное воздействие препарата Сандиммун ® Неорал ® на функции почек, требуется регулярная оценка почечной функ-ции. Если снижение СКФ составляет более 25% от исходного значения в более, чем одном измерении, дозировка препарата Сандиммун ® Неорал ® должна быть снижена на 25-50%. Если снижение СКФ составляет более 35% от исходного значения, следует рассмот-реть вопрос о большем снижении дозировки препарата Сандиммун ® Неорал ® .
Такие рекомендации следует учитывать даже тогда, когда лабораторные показатели паци-ента в норме. Если уменьшение дозировки не приводит к улучшению СКФ в течение одно-го месяца, лечение препаратом Сандиммун ® Неорал ® следует отменить.
Требуется регулярный мониторинг кровяного давления.
Уровень билирубина и значения параметров, характеризующих печеночную функцию, оп-ределяются до начала терапии, с дальнейшим мониторингом в течение терапии. Перед на-чалом лечения и регулярно во время лечения рекомендуется измерять уровень липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты.
Нерегулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови может быть уместным при не-трансплантационных показаниях, например, при совместном применении препарата Сан-диммун ® Неорал ® с веществами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспо-рина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффек-тивность или повышенная непереносимость препарата, такая как нарушение почечной функции).
Стандартным способом приема препарата является пероральный. При использовании кон-центрата для инфузионного раствора следует тщательно определить дозу для внутривен-ного введения, соответствующей пероральной дозе. Рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения циклоспорином.
Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением пациентов с угрожа-ющим зрению эндогенным увеитом и детей с нефротическим синдромом.
Для поддерживающей терапии минимальную эффективную и хорошо переносимую дозу следует определять индивидуально.
Следует прекратить лечение препаратом Сандиммун ® Неорал ® при отсутствии адекват-ного терапевтического ответа в положенный отведенный период (конкретная информация приведена ниже) или несовместимости эффективной дозы с установленными правилами безопасности.
Эндогенный увеит
Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перораль-но в два приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг в сутки на непродолжительный период.
Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного препарата Сандиммун ® Не-орал ® , для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно добавить системные глюкокортикоиды в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг преднизолона (или другого ГКС в эквивалентной дозе). Через 3 месяца дозу кортикостероидов можно снизить до самой низкой эффективной дозы.
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наимень-шей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.
Перед использованием иммунодепрессантов следует исключить инфекционные причины увеита.
Нефротический синдром
Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг в 2 приема. Если функция почек нормальная (за исключением протеинурии), рекомендуемая суточная доза для взрослых 5 мг/кг, для детей 6 мг/кг.
У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.
Если при применении одного препарата Сандиммун ® Неорал ® не достигается удовлет-ворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинация с низкими дозами пероральных глюкокортикоидов.
Время улучшения составляет от 3 до 6 месяцев в зависимости от типа гломерулопатии. Если после этого периода улучшения не наблюдалось, терапию препаратом Сандиммун ® Неорал ® следует прекратить.
Дозы должны подобираться индивидуально, с учетом показателей эффективности (проте-инурия) и безопасности, но не следует превышать дозу 5 мг/кг в сутки для взрослых.
Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.
Ревматоидный артрит
В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в два приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно уве-личена, если позволяет переносимость, но не следует превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии препаратом Сандиммун ® Неорал ® .
Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата.
Сандиммун ® Неорал ® можно назначать в сочетании с низкими дозами глюкокортикои-дов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Сандиммун ® Неорал ® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неу-довлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Сандиммун ® Неорал ® составляет 2,5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу можно повы-шать до уровня, лимитируемого переносимостью.
Псориаз
Лечение препаратом Сандиммун ® Неорал ® должно быть инициировано врачом, имею-щим опыт в постановке диагноза и лечении псориаза.
По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индиви-дуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут в два приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прек-ращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориа-за после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза не соответствует установленным параметрам безопасности.
Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то препарат Сандим-мун ® Неорал ® можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением препарата Сандиммун ® Неорал ® в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.
Для поддерживающей терапии дозы подбираются индивидуально до минимального эффек-тивного уровня и не должны превышать 5 мг/кг в сутки.
Атопический дерматит
Лечение препаратом Сандиммун ® Неорал ® должно быть инициировано врачом, имею-щим опыт в постановке диагноза и лечении атопического дерматита.
По причине вариабельности этого состояния лечение подбирается индивидуально. Рекомендуемая начальная доза 2,5-5 мг/кг/сут в два приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение двух недель, то су-точную дозу можно быстро увеличить до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг в сутки. При достижении удовлетворительного ответа, доза должна быть постепенно снижена и, если возможно, то Сандиммун ® Неорал ® следует отменить. В случае возник-новения рецидива может быть проведен повторный курс лечения препаратом Сандиммун ® Неорал ® .
Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было доказано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.
Отдельные группы пациентов
Все показания
Почечная недостаточность. Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.
Нетрансплантационные показания
Пациенты с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантаци-ей, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не должны принимать цикло-спорин. У пациентов с нефротическим синдромом с нарушениями функции почек началь-ная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.
Печеночная недостаточность. Циклоспорин метаболизируется в печени.
У пациентов с нарушенной функцией печени может наблюдаться увеличение экспозиции циклоспорина приблизительно в 2-3 раза. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для поддержания уровня циклоспорина в крови в пределах рекомендуемого диапазона и рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови до достижения стабильного уровня.
Применение у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше)
Опыт применения препарата Сандиммун ® Неорал ® у людей пожилого возраста ограни-чен.
При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с примене-нием циклоспорина внутрь 17,5% пациентов были в возрасте 65 лет и более. У этих паци-ентов чаще наблюдалась склонность к повышению показателей систолического давления в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворот-ке на ≥50% по сравнению с нормальными показателями после курса терапии длительнос-тью от 3 до 4 месяцев.
Выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего за-болевания или сопутствующей терапии и повышенную восприимчивость к инфекциям.
Переход с лекарственной формы Сандиммун ® на Сандиммун ® Неорал ® .
Существующие данные показывают, что при переходе с приема препарата Сандиммун ® на прием препарата Сандиммун ® Неорал ® при сохранении соотношения доз 1:1 значе-ния базальных концентраций циклоспорина, определяемых в цельной крови, являются сопоставимыми. Однако у многих пациентов могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации (C max ) и увеличение продолжительности воздействия пре-парата (площадь под кривой «концентрация-время» -AUC). У небольшого процента паци-ентов эти изменения более выражены и могут быть клинически значимыми. Их величина в значительной мере зависит от индивидуальных различий показателя абсорбции циклоспо-рина по сравнению с ранее применявшимся препаратом Сандиммун ® , биодоступность которого имеет высокую вариабельность.
Поскольку переход с препарата Сандиммун ® на Сандиммун ® Неорал ® может привести к повышению экспозиции препарата, следует придерживаться следующих правил.
У пациентов после трансплантации: лечение препаратом следует начинать с той же суточ-ной дозы, которая была при предыдущем применении препарата Сандиммун ® . Начальный контроль базальной концентрации циклоспорина в крови следует провести в течение 4-7 дней после перехода на Сандиммун ® Неорал ® . Кроме того, параметры кли-нической безопасности, такие как показатели функции почек и артериальное давление, следует контролировать в течение первых 2 месяцев после перехода. Если базальная кон-центрация циклоспорина в крови находится за терапевтическим диапазоном и/или наблю-дается ухудшение параметров безопасности клинического состояния, дозу необходимо со-ответственно корректировать.
У пациентов с нетрансплантационными показаниями к применению, лечение препаратом Сандиммун ® Неорал ® необходимо начинать с той же дозы, в которой применялся Сан-диммун ® . Через 2, 4 и 8 недель после перехода необходимо контролировать функции почек и показатели артериального давления. Если показатели артериальногое давленияе заметно превышают таковые показатели до перехода, или если концентрация креатинина более чем в одном измерении возросла более чем на 25% по сравнению с показателями до начала лечения препаратом Сандиммун ® , то дозу следует уменьшитьПри развитии токсического эффекта или при неэффективности препарата также необходимо контроли-ровать базальную концентрацию циклоспорина в крови.
Переход с одной пероральной лекарственной формы циклоспорина на другую необходимо проводить с осторожностью и под контролем врача.
При введении новой лекарственной формы необходимо контролировать уровень цикло-спорина в крови для обеспечения уровня циклоспорина, достигнутого до перехода.
