- повышенная чувствительность к кетоконазолу и / или к любому противогрибковому лекарственному средству имидазола, или к любому из вспомогательных веществ
- острые или хронические заболевания печени и / или если уровень ферментов печени выше в 2 раза верхней границы нормы
- беременность и период кормление грудью
- дети до 12 лет
- врожденная или документально приобретенная пролонгация QTc
- сопутствующая терапия любым из лекарственных средств, которые могут взаимодействовать и приво-дить к потенциально опасным для жизни побочным реакциям;
- CYP3A4 метаболизированные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин и ловастатин) в связи с повышенным риском токсичности скелетных мышц, включая рабдомиолиз;
- эплеренон, в связи с повышенным риском развития гиперкалиемии и гипотонии
- вещества, которые могут увеличивать концентрации в плазме, и имеют потенциал продления интер-вала QT: метадон, дизопирамид, хинидин, дронедарон, пимозид, сертиндол, саквинавир (саквинавир / ритонавир 1000/100 мг два раза), ранолазин, мизоластин, галофантрин;
- дабигатран из-за повышенного риска кровотечения;
- триазолам, пероральный мидазолам и алпразолам из-за потенциала удлинять и увеличивать седации и угнетение дыхания;
- алкалоиды спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин (Эргоновиновый), эрготамин и метил-эргометрин (метилергоновин) в связи с повышенным риском развития эрготизма и других серьезных вазоспастических побочных эффектов;
- луразидон;
- кветиапин в связи с повышенным риском токсичности;
- телитромицин и кларитромицин у больных с тяжелой почечной недостаточностью из-за повышенного риска гепатотоксичности и продления интервала QT;
- фелодипин, нисолдипин в связи с повышенным риском развития отека и застойной сердечной недос-таточности;
- колхицин у больных с нарушением функции почек из-за повышенного риска развития тяжелых по-бочных реакций;
- иринотекан в связи с изменением метаболизма этого лекарственного средства;
- эверолимус, сиролимус (также известный как рапамицин) в связи с увеличением концентраций в плазме этих лекарственных средств;
- варденафил у мужчин старше 75 лет в связи с повышенным риском развития побочных эффектов;
- паритапревир / омбитасвир (ритонавир) в связи с повышенным риском развития побочных реакций;
- фезотеродин и солифенацин у пациентов с нарушением функции почек.
Приведенный выше список не исчерпывающий перечень компонентов, которые могут взаимодейство-вать с кетоконазолом и приводить к потенциально опасным для жизни реакциям.
Краткое описание профиля безопасности
Наиболее частыми побочными реакциями являются недостаточность надпочечников, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, зуд, сыпь и увеличение уровня печеночных ферментов.
Наиболее серьезной побочной реакцией является гепатотоксичность, первоначально как острая пече-ночная токсичность, но также может привести к холестатической травме или смешанной форме токсич-ности. АСТ, АЛТ, гамма-ГТ, билирубин и щелочная фосфатаза должны контролироваться с частыми ин-тервалами во время лечения.
Безопасность кетоконазола была оценена на основе информации опубликованной в литературе и ис-пользовании кетоконазола в качестве противогрибкового лечения.
Побочные реакции, перечисленные ниже классифицируются в соответствии с классом системы орга-нов. Частотные группировки определяются в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), не часто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), не известно: не может быть оценена из имеющихся данных.
Очень часто
Заболевания гепатобилиарной системы: атипичные результаты исследований функции печени.
Исследования: увеличение ферментов печени.
Часто
Эндокринные расстройства: недостаточность надпочечников.
Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, боли в животе, рвота, диарея.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь.
Не часто
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: аллергические состояния, включая анафилактический шок, анафи-лактоидные реакции и анафилактические реакции и отёк Квинке.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: крапивница, алопеция.
Общие нарушения и состояния участка нанесения препарата: астения.
Исследования:уменьшение количество тромбоцитов.
Редко
Заболевания гепатобилиарной системы: серьезная гепатоксичность, включая желтуху, гепатит, некроз печени, цирроз печени, печеночная недостаточность, включая случаи, требующие трансплан-тации или приводящих к смерти. (См. раздел 4.4 Особые предостережения и особые меры предосто-рожности при использовании).
Очень редко
Общие нарушения и состояния участка нанесения препарата: лихорадочное состояние.
Не известно
Психические расстройства: бессонница, нервозность.
Метаболизм и расстройства питания: непереносимость алкоголя, отсутствие аппетита, повышенный аппетит.
Со стороны нервной системы: увеличение внутричерепного давления (папиллоэдема, родничок вы-пуклый), парестезии.
Расстройства зрения: светобоязнь.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: носовое кровотече-ние.
Желудочно-кишечные расстройства: диспепсия, метеоризм, изменение цвета языка, сухость во рту, дисгевзия.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: светочувствительность, экссудативная эритема, дер-матит, эритема, ксеродермия.
Заболевания костно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия.
Со стороны репродуктивной системы и заболевания молочной железы: нарушение менструаль-ного цикла, азооспермия, эректильная дисфункция, гинекомастия.
Общие нарушения и состояния участка нанесения препарата: отеки периферические, общее не-домогание, приливы жара.
Исследования: переходные снижения концентрации тестостерона.
Описание отдельных побочных реакций
Гепатотоксичность
Серьезная печеночная токсичность, вызванная лечением кетоконазолом, возникает редко (1/15000). Острые печеночные повреждения первоначально имели характер холестатической травмы или смешан-ной формы токсичности. Смертельные случаи были отмечены особенно при продолжении лечения, не-смотря на повышение активности печеночных ферментов. Увеличение ферментов печени (≤5N и >5N) наблюдались в ~ 13,5% и ~ 2,5% пациентов соответственно, и возникало в основном в течение пер-вых 6 месяцев лечения. Уровень ферментов печени возвращается к норме в течение 2-12 недель после снижения дозы или отмены кетоконазола.
Гепатотоксичность не кажется зависящей от дозы. Все потенциально связанные факторы гепатотокси-чности, и аномальные уровни ферментов печени обнаруженые до начала лечения кетоконазолом, сле-дует принимать во внимание, прежде чем рассматривать возможность лечение кетоконазолом. Кетоконазол не следует применять, когда ферменты печени увеличины, и более чем в 2 раза превыша-ют верхнюю границу нормы, или совместно с другими гепатотоксическими препаратами. Мониторинг ферментов печени следует проводить один раз в неделю в течение первого месяца лечения, а затем ежемесячно в течение 6 месяцев. В случае обнаружения увеличения ферментов печени, которые в 3 раза меньше верхней границы нормы, следует проводить более строгий контроль функции печени, и суточная доза должна быть уменьшена по крайней мере на 200 мг.
В случае увеличения уровня ферментов печени в 3 раза выше верхней границы нормы, кетоконазол следует немедленно прекратить и возобновлять лечение не следует, по причине риска серьезной пече-ночной токсичности.
Надпочечниковая недостаточность
Недостаточность надпочечников может возникнуть у больных во время лечения кетоконазолом без кортикостероидной замены (только при режиме блокирования) или, если проведена недостаточная замена глюкокортикоидной терапии (для пациентов при режиме блокировки и замены). Должно отсле-живаться и быть проведено инструктирование пациентов на признаки и симптомы гипокортицизма (например, слабость, утомляемость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперкалиемия или гипогликемии).
Недостаточность надпочечников может быть обнаружена во время периодической клинической оценки и мониторинга плазмы / сыворотки или слюнных кортизоловых уровней . В случае недостаточности надпочечников, лечение кетоконазолом должно быть временно прекращено или должна быть умень-шена доза, и, при необходимости, добавлены кортикостероиды заместительной терапии.
Педиатрия
Частота возникновения гепатотоксичности может быть выше у подростков, чем у взрослых. Ссылаясь на данные в литературе, у двоих, из 24 педиатрических пациентов, получавших кетоконазол, разви-лась тяжелая гепатотоксичность. У 14-летней девочки, которую лечили от болезни Кушинга кетокона-зол в дозировке 200 мг два раза в день , через месяц проявилась желтуха, лихорадка, анорексия, тош-нота и рвота. Лечение кетоконазолом было остановлено, но состояние девочки быстро ухудшалось, и закончилось смертью. 17 лет девочка принимала лечение кетоконазолом в дозировке 1200 мг / сут с диагнозом карцинома надпочечников с метастазами печени и имела изменения функции печени в тес-тах на 22 день. После отмены кетоконазола, показатели ферментов печени возвратились к нормаль-ному уровню в течение 3-х недель.
При системных микозах назначается взрослым по 1 таблетке 1 раз в день, в случае отсутствия эффекта доза может быть увеличена до 2-х таблеток в день в течение 10 дней, курс лечения более 10 дней мо-жет быть продолжен только после оценки ответа на терапию и контроля функции печени. В случае пропущенной дозы следует принять ее как можно быстрее, так как в организме следует поддерживать постоянное количество лекарства.
Если до приема следующей дозы по графику осталось немного времени, необходимо принять только такую же следующую дозу, не удваивая ее.
Особые пациенты с иными возможностями
Педиатрия
Безопасность и эффективность кетоконазола для детей младше 12 лет не была установлена. Поэтому какие- либо рекомендации по дозировке для детей младше 12 лет не могут быть даны. Дозировка препарата для подростков старше 12 лет такая же как и для взрослых.
Пожилые пациенты
Данные по применению кетоконазола для пациентов старше 65 лет довольно ограничены, однако, особых указаний по корректировке дозы данным пациентам не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Наряду с тем, что исследовательские данные ограничены, фармакокинетика Кетоконазола значительно не отличается для пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами и никакой особой коррекции дозировки не требуется.
Пациенты с печеночнойнедостаточностью.
Кетоконазол противопоказан пациентам с острой или хронической печеночной недостаточностью.
